Tuberkulos förr och nu

För ungefär 10 000 år sedan ändrades livet radikalt för tre arter. Männi-skan lyckades med lock, pock och avel tämja vilt kringströvande idisslare till tama nötkreatur. Det skulle för alltid ändra livsvillkoren för boskapen så att den blev absolut beroende av människans välvilja för sin överlevnad. Folken slapp också att själva jaga fullt så mycket för sin köttförsörjning och fick mer tid över för intellektuella äventyr som att skriva och läsa. Men samtidigt passade en liten bakterie - Mycobacterium tuberculosis - på att radikalt öka sitt revir. Den intima kontakten mellan dess naturliga värd - nötkreaturen - och människan gjorde det möjligt att smitta ner en helt ny art. Människan fick en följeslagare, som under tusentals år troligen orsakat mer död och kroniskt lidande än någon annan mikroorganism. "Den vita pesten" hade gjort sitt inträde på arenan. I vissa perioder av historien har man uppskattat att en tredjedel av alla människor led av tbc. Så sent som under 1990-talet uppskattas antalet personer som årligen dör i tuberkulos till 3 miljoner. Hittills har nog tuberkelbacillen varit den största vinnaren i detta gamla ménage ā trois, men kanske ändå dess tri-umf blir övergående.
Många vanliga bakterier framkallar akuta infektioner. De kan förekomma i olika former, men har det gemensamt att de kastar sig in i en kamp på liv och död med sitt offer. Ofta rör det sig om en begränsad kroppsdel t.ex. blindtarmen, men ibland kan stora delar av kroppen vara angripna , "allmän blodförgiftning" - sepsis. Bakterierna förökar sig snabbt och redan dagar efter infektionen kan symptomen komma fram. I värsta fall kan det bli dödlig utgång redan efter en vecka. Kroppens motmedel är att mobilisera sitt immunsystem och andra för-svarskrafter för att vända infektionen och eliminera bakterien. Oftast lyckas detta. Som minne av vad som genomgåtts har en immunitet för-värvats med beredskap att möta nya angrepp av samma fiende. Många bakterier gör oavlåtliga ansträngningar att bryta igenom skyddet genom att mutera fram nya varianter som försöker "lura" immunsystemet och de eventuella antibiotika som läkekonsten infört.
Tuberkelbakterien har ett exklusivt beteendemönster och har valt en helt annan livsstil än vanliga akuta sjukdomsframkallare. I stället för ultra-snabb kapplöpning med värddjurets försvar har det naturliga urvalet lett fram till en lättjefull samexistens med människan. Tuberkelbakterien kan bara fortplanta sig långsamt, i bästa fall högst en gång per dygn mot andra bakteriers takt på flera gånger i timmen. Tuberkelbakterien förökar sig bäst inuti snarare än utanför cellerna och drar sig därför undan immunförsvaret. Den kan ligga still i åratal ofta på någon inkapslad plats i en lunga utan att göra väsen av sig i väntan på det tillfälle då kroppens försvarskraft är nedsatt. Då deltar den i en långsam nedbrytning av lungan och passar på tillfället att försöka sprida sig till människor i närheten.
Alla har vi på film sett hur bleka damer eller herrar ominöst tar upp en spetsnäsduk och så diskret som det är möjligt försöker dölja den blodiga upphostningen, som är den klassiska signalen på lungsoten. Vi förstår också att denna olyckliga person inte kommer att leva filmen ut. Kroppens immunförsvar får ofta inte något grepp på denna undanglidande bakterie, som sällan förekommer i stort antal men heller inte blir helt eliminerad. I stället uppstår ett ställningskrig, där perioder av framgång för den ena eller andra sidan avlöser varandra. Ofta slutar det lyckligt med totalt stillestånd, men ibland segrar infektionen.
Tuberkulosens härjningar har varit direkt relaterade till slum, undernäring och dålig hygien. Den har frodats när folk strömmade till städerna, men dragit sig tillbaka, om trångboddheten minskat. På så sätt har den spelat stor roll för befolkningsutvecklingen i städer och på landet. 17- och 1800-talets London var skräckinjagande exempel på hur tuberkulos kunde bryta ner stora segment av befolkningen, men även t.ex. den norrländska landsbygden var svårt härjad. Länge klängde man sig fast vid obevisade orsaker som gudarnas straff, arv eller dålig luft. Det skulle dröja innan man insåg att sjukdomen var smittsam. Tuberkulosen blev ett slående exempel på att sociala och hygieniska framsteg ofta betyder mycket mer än rent medicinska upptäckter. Efter en något tveksam start kom Sverige att ligga långt framme med sina folksanatorier, dispensärer, sin Nationalförening mot tuberkulos och en framsynt inställning till förebyggande åtgärder. Långt innan antibiotika upptäcktes gick också dödligheten ner i takt med att levnadsvillkoren förbättrade. Framgångarna mot tuberkulos spelade stor roll för den allmänna ökningen av medellivslängden under senare delen av 1800-talet och den tidiga hälften av 1900-talet.
Det skulle dröja ända till 1882 innan Robert Koch i ett historiskt föredrag annonserade upptäckten av den bacill som orsakade sjukdomen. Man kan undra hur han kunde få korn på en så avvikande och svårflirtad mikro-organism som tuberkelbakterien, eftersom den ofta finns i mycket litet antal och har stränga krav på betingelserna för att kunna förökas i laboratoriet. Koch, som arbetade som landsortsdoktor, hade turen att få ett mikroskop som födelsedagspresent av sin hustru, en generositet som hon enligt uppgift ångrade. Från detta ögonblick blev nämligen maken fångad av vetenskapen och använde all överbliven tid till att forska med mikroskopet som verktyg. Fascinerad av allt han kunde följa i förstorat skick lyckades han bevisa att anthrax bacillen var orsak till mjältbrand.
Tuberkulosens gåta var betydligt svårare att knäcka. Först efter 270 misslyckade försök, fick han napp när ett preparat färgat med metylenblått visade små karakteristiska organismer. Han kunde snart överföra sjukdomen till djur med dessa preparationer. Kochs noggrannhet, logik och självkritiska insikt om alla fällor som lurar när det gäller att bevisa orsakssamband har givit namn åt de Kochska postulaten, d.v.s. de absoluta villkor, som måste vara uppfyllda för att orsak-verkan mellan mikroorganism och viss sjukdom skall accepteras. Det är en paradox att denne noggranne man med sina postulat gjorde två ödesdigra misstag. Han annonserade att tuberkulos kunde botas med tuberkulin och hävdade att komjölk aldrig var smitt-sam. Hans auktoritet var så stor att dessa påståenden ledde både terapi och tidig upptäckt på dödsbringande avvägar. Sina postulat applicerade dock Robert Koch med glans på tuberkelbacillen och några andra sjuk-domsalstrade mikrober. Hans nobelpris 1905 var välförtjänt.
I år passerades den milstolpe, som förhoppningsvis signalerar totalsegern över tuberkulosen, även om det kommer att ta många år innan man når dithän. I ett sommarnummer av tidskriften Nature har inte mindre än 42 forskare från olika håll i världen tillsammans publicerat den kompletta sammansättningen av arvsmassan i Mycobacterium tuberculosis. Huvudinsatsen gjordes på ett laboratorium i England, men även Danmark var med på ett hörn. Ytterligare ett av molekylärbiologins underverk har fullbordats. För att förstå storleksordningen av bragden kan man tänka sig att varje byggsten (nukleotidbas) i DNA-arvsmassan är 1 mm lång. Med exakthet har man då visat att varje bakterie har fyramiljonerfyrahundratu-senfemhundratjugonio sådana baspar, alltså en sträcka på nästan en halv mil fylld av fyra slag av exakt hopparade baser. Men man kan också vän-da på det och inse att tuberkelbacillens arvsmassa bara är småpotatis jäm-fört med människans egen, som med samma bild blir en 300 mil lång sträcka.
Tuberkelbacillens arvsmassa räcker till cirka 4 000 gener (människan har 25 gånger fler!). Var och en av dessa byggs upp av en räcka DNA bestående av hundratals nukleotidbaser. Deras ordningsföljd är den kemiska kod som bestämmer vilka proteiner som skall produceras.
Det är naturligtvis långt kvar tills man kan förstå hur 4 000 gener, som var och en kodar för ett protein kan driva, underhålla och föröka den lilla varelse som en bakterie är. Behövs det verkligen så många gener och hur är deras ändamålsenliga samspel reglerat? Första steget mot sådana mål är att jämföra med andra organismer. Det har då visat sig att den exakta funktionen kan säkerställas för ungefär 40 % av generna. Det rör sig om sådana gener som deltar i fundamentala gemensamma livsprocesser som nybildning av DNA och proteiner, alltifrån framställningen av själva byggstenarna till sammankopplingen av dessa i långa kedjor. Det rör sig också om alla element som ingår i energiomsättningen, upptaget av näring från omgivningen och mycket annat. Man brukar ibland sammanfatta hela denna samling av arvsanlag som hushållsgener, därför att de är alldeles nödvändiga för att bakterien skall kunna leva. Men sedan finns det också ungefär lika många gener som bara ofullständigt liknar dem hos andra organismer. En del av dessa är också hushållsgener, men här tvingas man tills vidare gissa mer och står på osäkrare grund när det gäller funktionen. Men dessa gener ger ovärderlig insyn i släktskapen med andra bakterier och i hur tuberkelbacillen utvecklats.
DNA uppstår aldrig ur intet utan måste bära på alla spår som lett fram till den aktuella sammansättningen. Räckan av nukleotider kan numer med hjälp av avancerad datateknik jämföras med mer eller mindre lika sekvenser i de jättestora DNA bibliotek som forskningen har till sitt förfogande och som dagligen fylls på i en takt, som skulle få en vanlig bibliotekarie att baxna. Varje DNA är som en arkeologisk fyndplats, där man med skarpsinne och jämförelser med andra levande organismers arvsmassa kan dra långtgående slutsatser om den historiska bakgrunden d.v.s. den biologiska evolutionen. Bakterier är inte fria från angrepp av virus. Just för tuberkelbakterien har man sett gamla, litet svårtydda "fossila" men ändå rätt säkra spår av hur denna flera gånger infekterats av virus. En sådan infektion kan få många konsekvenser t.ex. att bakterien helt enkelt går under. Men virus arvsmassa kan också nästla sig in i bakteriens egen. Först kanske detta påverkar bakterien negativt, men ibland kan bakterien vända situationen till sin fördel. Virus DNA kan efter diverse mutationer tilldelas en ny roll, kanske som hjälp för effektiv bildning av nya proteiner, som hjälper bakterien att klara av antibiotika eller andra gifter. All detta och en hel del annat har "bakteriearkeologer" kunnat sluta sig till tack vare att hela långa DNA molekylen i ytterligare en bakterie (Mycobacterium tuberculosis har ungefär ett dussin föregångare) är känd i minsta detalj.
För återstoden, c:a 16 % av generna, har man ännu inte hittat någon funktion, men man kan anta att många av bakteriens egendomliga särdrag kommer att kunna förklaras av dessa.
Man har också kunnat konstatera att Mycobacterium tuberculosis är bio-logiskt ung och även fått en uppfattning om de speciella egenheter som anpassningen till människa krävt. Samansättningen av redan kända gener förklarar de underliga dragen i bakteriens sätt att leva. Unikt är att en oproportionerligt stor andel av generna dirigerar uppbyggnaden av ytan på bakterien. Den har en rik uppsättning av delvis sällsynta fetter och lis-tiga, effektiva kombinationer mellan fett, sockerarter och proteiner, som gör den ovanligt motståndskraftig mot angrepp utifrån. I detta ligger förklaringen till att vanliga antibiotika som penicillin m.m. är verkningslösa och att vårt försvar, normalt inriktat på snabbväxande bakterier med lätt uppbrytbara ytterväggar, ofta inte klarar av situationen. I sina ansträngningar har också kroppen tvingats tillgripa något så säreget som att slå samman tjogtals celler med förmåga att ta upp och förstöra bakterier till formidabla jättestorätare. Först efter denna extraordinära ansträngning tycks det finnas någon utsikt att bryta ner bakterierna. Jättecellerna, som används som ett viktigt mikroskopiskt kännemärke på tbc, har för övrigt fått namn efter en annan forskare, patologen Theodor Langhans.
En annan slående följd av kartläggningen av bakteriens DNA är att man kunnat avslöja att den har enzymer som både gör det möjligt att leva i luft, men som också medger liv i mycket syrefattig miljö. Bakterien be-höver bägge dessa förmågor, eftersom den sprids via luftvägar och upp-hostningar, men också måste vara beredd på långa tider av inkapsling på ställen, dit knappast några syremolekyler når. Å andra sidan har Myco-bacterium tuberculosis sparat in på enzymer som behövs för snabb till-växt, den kan alltså aldrig tävla med andra bakterier just i detta avseende och behöver det inte heller.
Man står bara i början av att fatta funktionen av alla de gener som nu lig-ger blottade. Det storartade är man kommer att kunna lämna "trial and error" i sökandet efter vacciner eller svaga punkter i bakteriens ämnesom-sättning, som kan utnyttjas för behandling. Det spekuleras redan om dro-ger, som skulle kunna hindra bakterien från att tränga in i celler. En an-nan utväg som öppnats är att förstå hur immuniteten mot tbc utvecklar sig. Det verkar som om tuberkelbakterien har förmåga att lägga ut "rökridåer", som får kroppens försvar att inrikta sig åt fel håll och t.o.m. förledas att delta i nedbrytning av den egna vävnaden. Perverteringen av immunsvaret tror man också kan ligga bakom det faktum att HIV och tuberkelbakterien tycks trivas så väl i varandras sällskap att många AIDS sjuka onormalt lätt ådrar sig tbc.
Det är inte alltför ofta som effektiv medicinsk behandling grundas på in-sikt i orsaken till sjukdomen. Man kan kanske tycka att modern behand-ling gjort sin nytta, när tbc gått tillbaka kraftigt i i-länderna. Men kurerna är långvariga, dyra och inte 100-procentigt effektiva. Om hörnet lurar motståndskraftiga bakterier och fortfarande är den vita pesten folksjukdom på många ställen i världen. I fallet tuberkulos finns nu alla förutsättningar att ta steget från planlöst sökande och empiri till att konstruera och pröva alldeles rationell terapi. Kanske går det på samma sätt för denna mänsklighetens följeslagare som för smittkoppsvirus - fullständig utrotning. I så fall slog tuberkelbacillen - mot alla odds - in på en olycklig väg när den en gång för 10 000 år sedan utvidgade sitt revir.
Går något förlorat om man nu så småningom kunde utrota lungsot och annan tbc? På ett egendomligt sätt har denna sjukdom omgivits av ett tra-giskt och samtidigt romantiskt skimmer. Den dödsångest och de sväng-ningar mellan hopp och förtvivlan som under långa tider varit de lungsjukas lott har otvivelaktigt präglat rader av konstnärliga verk. Stämningen på sanatorier - dessa välmenande men patetiska försök att bota en infektionssjukdom med vila och promenader i "hög" frisk luft - tycks ha lockat fram kreativitet hos författare. Man har t.o.m. trott att den lätta feber, som förekommer när sjukdomen är aktiv, har manat fram originella tankar och fått hämningarna att släppa. Men om sanningen skall fram har tbc i själva verket varit ett av mänsklighetens värre gissel. Fruktan för sjukdomen var större än för cancer och otaliga är de barn och yngre eller äldre vuxna som gått under i sjukdomen.
Vi skall vara tacksamma för att den medicinska forskningen, kraftigt hjälpt av grundforskning inom den molekylära biologin, äntligen öppnat ett fönster på vid gavel mot möjligheten att, grundat på insikt och inte på "beprövad erfarenhet", kunna bota eller till och med eliminera en kronisk livsfarlig sjukdom

Förf: Jan Pontén