Stäng
Skriv ut
Lyssna 
Alzheimers sjukdom Hjärnförändringarnas natur och uppkomst
Alzheimers sjukdom är känd sedan sedan början av 1900-talet bland forskare, men det är först under de senaste 20 åren, som var och en genom en rad tidningsartiklar, samt olika reportage i radio och TV blivit uppmärksammad på denna hjärnsjukdom. Genom massmedia sprids nämligen nya och ofta uppseendeväckande forskningsresultat om sjukdomens uppkomst, diagnostik eller behandling. Av naturliga skäl blir sådana rapporter ofta summariska.
Det är ont om litteratur, som på ett enkelt sätt beskriver skadorna i hjärnan vid Alzheimers sjukdom och de mekanismer, som ligger till grund för sjukdomens yttringar. Här görs ett försök, att klargöra karaktären och utbredningen av de förändringar, som förekommer i hjärnan vid Alzheimers sjukdom. Dessutom presenteras olika teorier om skadornas uppkomstmekanismer.
1. Hur definieras demens?
Vid Alzheimers sjukdom dominerar demenssymptom sjukdomsbilden. Vad menar man då med demens?
Det finns flera definitioner på "demens" som i vissa avseenden skiljer sig från varandra. Begreppet blev därför föremål för ingående diskussioner och överväganden vid en konferens i USA 1987. Resultatet har publicerats i en intressant och klargörande rapport (NIH, Concensus Development Conference Statesment, volym 6, nr 11, 1987).
Demens är ett kliniskt tillstånd som karaktäriseras av en lång-dragen och omfattande sänkning från en i vuxen ålder uppnådd intellektuell nivå under det att medvetandet är bevarat.
Reduktionen kan drabba de intellektuella funktionerna olika svårt. Vanligen rubbas minnet, anpassningsförmågan och andra mentala egenskaper. Möjligheten att uppfatta rätt tid och plats, omdömet och abstrakt tänkande påverkas. Problem uppstår att i tal och skrift uttrycka sig samt att förstå vad andra säger och skriver. Det rör sig alltså om en sänkning, som drabbar många eller alla komponenter i intellektet och som slutligen starkt begränsar individens förmåga att fungera socialt och i arbetslivet.
Man anser, att demens beror på att funktionerna i de delar av storhjärnans bark, som kallas för associationscentra, har rubbats. Sådana regioner samordnar syn, hörsel och känselintryck med tankar och minnen, så att vi som individer kan anpassa oss och överleva i den miljö, som vi befinner oss i.
Demens varar flera månader eller år och startar ofta smygande. Den kan utvecklas när som helst under livet, men debuterar oftast i hög ålder (seniet). Av praktiska skäl har man indelat demenssjukdomarna i två huvudgrupper, beroende på när de första symptomen kan påvisas. Vid start före 65 års ålder används beteckningen "presenil demens" och om debuten sker därefter talar man om "senil demens".
Demenssymptom kan vara kombinerade med andra neurologiska och psykiska rubbningar beroende på den sjukdom, som individen drabbats av och som lett fram till demens.
Man anser att Alzheimers sjukdom och senil demens av Alzheimers typ är de vanligaste demensorsakerna i Sverige. I vårt land finns det troligen 35 - 40 000 personer som lider av Alzheimers sjukdom. Det näst vanligaste tillståndet är "multi-infarktdemens", som orsakas av upprepade infarkter i hjärnan. Det har då bildats många, avgränsade skador i hjärnbarken under det att mellanliggande delar är intakta. Alzheimers sjukdom skiljer sig från multi-infarkdemens bl. a. genom att skadan är diffust och oftast symmetriskt utbredd i hjärnbarken.
Alzheimers ursprungliga fallbeskrivning
Alzheimers sjukdom har uppkallats efter en tysk forskare, som var den förste som beskrev symptomen och den bakomliggande hjärnskadans karaktär 1906 - 1907. Alois Alzheimer tjänstgjorde som psykiater i Frankfurt am Main och kom så småningom att arbeta i München.
Alois Alzheimer intresserade sig i hög grad för de strukturförändringar, som kan förekomma i hjärnan hos patienter med olika neurologiska och psykiska sjukdomar och skadornas samband med symptomen. Alzheimer insåg den stora vetenskapliga betydelsen av att jämföra symptomen med hjärnförändringarnas karaktär och lokalisation. Denna inställning låg till grund för den första fallbeskrivningen av Alzheimers sjukdom.
Alzheimer hade en 51-årig kvinnlig patient med en egenartad psykisk sjukdom som dog drygt fyra år efter sjukdomsdebuten, varvid Alzheimer fick möjlighet att göra en obduktionsundersökning av hjärnan. Han rapporterade fallet i form av ett föredrag vid den sydvästtyska psykiaterföreningens möte i november 1906 och året därpå presenterades ett sammandrag i den tyska vetenskapliga tidskriften "Allgemeine Zeitschrift für Psychiatrie".
Patienten hade drabbats av en smygande sjukdom, som succesivt förvärrades och ett starkt försämrat minne dominerade sjukdomsbilden. Hon blev också irritabel, tog miste på namn på olika föremål och blev totalt oförmögen att ta hand om sig själv. Patienten förlorade till sist all förmåga att korrekt bestämma tid och plats, dvs tids- och rumsupplevelserna var svårt störda. Språksvårigheter tillstötte och hon utvecklade tecken på förföljesemani.
Alois Alzheimer beskrev symptomen och sjukdomens förlopp i forskningsrapporten 1907. Han hade då också gjort en mikroskopisk undersökning av hjärnan för att ta ställning till karaktären av de förändringar, som skulle kunna orsaka hennes svåra demens. Undersökningen visade, att hjärnan var mindre än normalt och han kunde utesluta att det rörde sig om ett fall av multi-infarktdemens.
Med en silverfärgningsmetod kunde Alzheimer med mikroskopets hjälp identifiera två förändringar i hjärnbarken, som är högaktuella även i dagens forskning. Den ena var en tidigare känd förändring, som kallades för "senilt plaque" eller "argyrofilt plaque".
Den andra mycket påfallande förändringen uppträdde inne i nervcellskropparna i hjärnbarken i form av grova, förvridna, starkt färgbara trådliknande strukturer. Alzheimer kallade fenomenet "neurofibrillär degeneration" och ansåg att det berodde på en destruktiv reaktion inne i nervcellerna. Den drabbade 25 - 30% av alla nervceller i patientens hjärnbark, dvs det vara fråga om en mycket utbredd skada. Dessutom förekom det en ökning av de s. k. gliacellerna under det att strukturen i hjärnans blodkärl var opåverkad.
Rapporten upptog knappt två sidor text och saknade illustrationer!
Alzheimers presentation ej gav anledning till någon diskussion i anslutning till föredraget!
Alzheimerdiagnosen
Alzheimers fall handlade alltså om en medelålders kvinna, som utvecklade en svår demens och som hade en karakteristisk hjärnskada. I fortsättningen har beteckningen "Alzheimers sjukdom" ofta begränsats till att gälla patienter, som har en sjukdomsdebut före 65 års ålder. Efter hand har dock detta begrepp kommit att innefatta även de sent debuterande fallen.
Numera talar man om en presenil och en senil form av Alzheimers sjukdom beroende på när sjukdomen startat. Man använder också beteckningen "senil demens av Alzheimers typ" för de sent debuterande fallen.
För att diagnosen Alzheimers sjukdom skall anses vara helt säker måste man förutom kliniska tecken på sjukdomen även kunna påvisa förändringarna i vävnadsprover tagna från hjärnbarken. Eftersom detta nästan alltid bedöms vara olämpligt under patientens liv kan Alzheimerdiagnosen endast anges med olika grad av sannolikhet. Alois Alzheimer underströk vikten av att man skulle försöka driva diagnostiken så lång som möjligt vid oklara neuropsykiatriska sjukdomar och att vävnadsdiagnostik måste utföras även om detta ej kan ske annat än efter döden.
Samma inställning präglar slutrapporten från en konferens i USA (NIH, Concensus Development Conference Statesment, volym 6, nr 11, 1987).
Med hjälp av skattningskalor, noggran klinisk diagnostik, moderna laboratorieundersökningar och med stöd av psykologiska tester kan dock diagnosen ställas med en mycket hög grad av sannolikhet under livet. Detta poängteras bl. a. av Lars Gustafson Psykogeriatriska kliniken, Lund, som presenterat den kliniska bilden och diagnostiken av Alzheimers sjukdom i två klargörande rapporter (Svensk Medicin 2, 1988 samt i Källa/32).
Alzheimers sjukdom är progredierande till sin natur, dvs symptomen blir svårare och svårare med tiden. För att beskriva sjukdomsförloppet brukar man traditionellt ange tre stadier.
Stadium I, dvs den första tiden med klara tecken på sjukdom kan pågå 1 till 3 år och kännetecknas av en smygande försämring av den intellektuella förmågan speciellt av närminnesfunktionen. Språket försämras och den sjuke blir lätt trött och oföretagsam. Vissa svårigheter med att orientera sig i tid och rum kan förekomma. Detta stadium definieras alltså på basen av olika symptom som kan påvisas. Förmodligen ligger den egentliga sjukdomsstarten med olika cellförändringar betydligt tidigare under livet. Det är först då cellförändringarna i hjärnan nått en viss omfattning i t. ex. minnes- och associationsområden som kliniska symptom uppträder.
Stadium II varar oftast 2 till 4 år och gränsen mot stadium III är oskarp. Gustafson framhåller att det nu är uppenbart att patienten lider av en svår demens. De mest påtagliga symptomen är svår glömska, svårigheter med att känna igen personer och föremål, språksvårigheter samt desorientering till tid och rum. Muskulaturen blir allt stelare och rörelsemönstret förändras. Personligheten kan trots alla de olika psykiska symptomen vara relativt väl bevarad.
Stadium III, dvs slutskedet karaktäriseras av en svår minnesstörning, språksvårigheter, reducerad förmåga att känna igen och korrekt namnge föremål samt störd tids- och rumsuppfattning. Personligheten förändras och perioder med ångest och sömnstörningar komplicerar alltmer livet för den sjuke och omgivningen. Patienten blir allt stelare i muskulatur och leder. Passivitet och stort behov av hjälp ingår i bilden. Stora kommunikationssvårigheter med anhöriga och andra personer är ett annat karaktäristiskt drag.
Hos individer, som drabbats tidigt varar sjukdomens tre stadier omkring 10 år med betydande individuella variationer. När den debuterar i seniet är sjukdomsperioden oftast något kortare.
Sammanfattning
Alzheimers sjukdom har uppkallats efter en tysk psykiater som beskrev det första fallet 1906 - 1907. Han presenterade då sjukhistorien hos en drygt 50 årig kvinna som utvecklat en svår demens över en period av c:a 4 år och beskrev hjärnförändringarna på basen av en obduktionsundersökning.
*Demens är ett kliniskt tillstånd som karaktäriseras av en långvarig och omfattande sänkning från en i vuxen ålder uppnådd intellektuell nivå.
*Tidigare användes "Alzheimers sjukdom" uteslutande vid sjukdomsfall som debuterat före 65 års ålder med en sjukhistoria och hjärnförändringar av liknande slag som i Alzheimers ursprungliga fall (presenil form av Alzheimers demens).
*Numera används beteckningen även för sent debuterande fall. Den sistnämnda gruppen kallas också senil demens av Alzheimers typ.
*Alzheimers sjukdom (presenil och senil typ) är den vanligaste formen av demens i Sverige.
*I vårt land finns det minst 35 - 40 000 personer som har drabbats av sjukdomen och antalet fall förväntas öka i takt med en stigande medellivslängd.
2. Hjärnans storlek och form vid Alzheimers sjukdom
Hjärnan är ytterst komplicerad och dess byggnad liknar inte något annat i vår omvärld. Den är det överordnade, styrande organet, som påverkar andning, blodcirkulation, våra viljemässiga och ofrivilliga rörelser. Hjärnan är också säte för psykiska funktioner såsom tankar, känslor, tidsupplevelser, minne, förmåga att förstå skrift och tal och förmågan att inse och bearbeta komplexa intellektuella skeenden.
Vid Alzheimers sjukdom förekommer det i hjärnan många förändringar som varierar i intensitet och utbredning från fall till fall. Detta framgår av undersökningar, som utförts på patienter efter döden med s. k. neuropatologiska metoder. Härvidlag fastställer man hjärnskadornas typ och omfattning bl.a. med hjälp av mikroskopi. Resultatet kan dock vara svårtolkat, därför att avgränsningen mot de förändringar, som kan uppträda hos gamla patienter utan demens är oskarp. Dessutom är sambanden mellan hjärnförändringarnas mikroskopiska karaktär och patientens symptomatologi ofta svår att förstå.
Flera undersökningar har visat att hjärnans form och storlek kan förändras i slutstadiet av Alzheimers sjukdom. Om hela eller vissa delar av hjärnan reducerats i storlek talar man om global respektive fokal atrofi. I vilken omfattning förekommer då hjärnatrofi vid Alzheimers sjukdom och vilka områden är mest utsatta?
Tvärsnitt genom hjärnan hos en icke dement person (övre bilden) jämfört med ett motsvarande tvärsnitt från en patient som dött i ett sent skede av Alzheimers sjukdom (nedre bilden). Vävnadsmassan är jämföreslevis liten, barkens vindlingar är smala och hjärnans inre håligheter (ventriklarna) är stora hos den Alzheimersjuke.
Tvärsnitt genom hjärnan hos en icke dement person (övre bilden) jämfört med ett motsvarande tvärsnitt från en patient som dött i ett sent skede av Alzheimers sjukdom (nedre bilden). Vävnadsmassan är jämföreslevis liten, barkens vindlingar är smala och hjärnans inre håligheter (ventriklarna) är stora hos den Alzheimersjuke.
Reduktion av hjärnans storlek
Ett sätt att mäta hjärnans storlek är att bestämma dess vikt efter döden. Man försöker sedan uppskatta viktminskningen genom att utgå från normalvärden. Eftersom hjärnvikten hos normala individer varierar betydligt utan påfallande intellektuella skillnader är en sådan beräkningsgrund alltid osäker då det gäller en enskild patient. Genom att undersöka stora patientgrupper har man dock kommit fram till intressanta resultat, som gäller för gruppen i dess helhet.
Eftersom patienter med Alzheimers sjukdom kan tänkas dö i olika stadier av sjukdomen är det inte förvånansvärt att litteraturen innehåller varierande uppgifter om hjärnans vikt vid Alzheimers sjukdom. Flera undersökningar har dock visat på att hjärnans vikt minskar, i framskridna fall ända ned till c:a 700 - 800 gram mot ett förväntat värde på cirka 1 200-1 450 gram. Detta gäller speciellt den presenila varianten (se A. Brun i Källa/32).
I en omfattande undersökning från Oslo fann Kari Skullerud (1985) att hjärnvikten hos icke dementa personer gradvis minskade från 55-års ålder samtidigt som storhjärnans inre vätskefyllda hålrum, de s. k. ventriklarna vidgades. Vikten hade samband med kroppslängden och det fanns normalt skillnader mellan könen hos icke dementa individer.
Fall med svår Alzheimers sjukdom visade i Kari Skulleruds undersökning en vidgning av hjärnans ventriklar både hos män och kvinnor och speciellt hos gamla kvinnliga patienter tenderade hjärnvikten att vara reducerad. Hos normala åldringar kunde man dock påvisa samband mellan hjärnans vikt och kroppsmassans storlek. Eftersom patienter med Alzheimers sjukdom i slutskedet kan vara utmärglade kunde reduktionen av hjärnans vikt också tänkas bero på detta fenomen.
Under de senaste åren har nya diagnostiska metoder tillkommit med vilka man kan avbilda hjärnan under livet. Det gäller främst undersökningar med datortomografi och magnetkamera. Genom att upprepa sådana undersökningen på olika tider efter sjukdomsdebuten kan man få en uppfattning om hjärnan minskar i storlek (atrofierar) totalt eller regionalt hos en och samma person. Med de nya metoderna har man kunnat säkerställa, att hjärnan kan atrofiera under utvecklingen av Alzheimers sjukdom.
Regional skadeutbredning
Bestämningar av hjärnans totala vikt och storlek är osäkra mått på graden av hjärnskada, eftersom det normalt kan finnas betydande variationer mellan intellektuellt jämbördiga personer. Det är därför väl så intressant att försöka fastställa om hjärnans skilda regioner drabbas olika svårt vid Alzheimers sjukdom och försöka relatera skadeutbredningen med demenssymptomen.
Man vet nu med säkerhet, att vissa regioner i hjärnan blir svårare skadade än andra vid Alzheimers sjukdom. Detta har visats på flera olika sätt.
Undersökningar av hjärnan efter döden med neuropatologiska metoder har utförts, varvid man får en uppfattning om förhållandena i sjukdomens slutfas. Under patientens liv, kan man med nya diagnostiska metoder (datortomografi, magnetkameraundersökning, positronkameraundersökning, bestämning av regionalt blodflöde) följa skadeutvecklingen.
Hjärnbarken hos patienter, som avlidit i Alzheimers sjukdom, visar ofta tecken på regionalt förekommande atrofi, dvs reduktion av storleken. Den anses bero på att många nervceller dött och att de tillsammans med nervcellsutskotten brutits ner i sina kemiska beståndsdelar vilka därefter forslats bort från området. Graden av atrofi (skrumpning) avspeglar alltså omfattningen av celldöd.
Utbredningen av atrofin (skrumpningen) i olika hjärnområden har studerats ingående, bl a i Lund av Brun och Englund. Förändringarna i hjärnbarken är ofta symmetriskt utbredda i de båda storhjärnshalvorna. Nervcellskadan är visserligen diffust utbredd i storhjärnans bark och förekommer i alla lober men vissa delar drabbas svårare än andra.
Enligt Bruns och Englunds neuropatologiska undersökningar är det främst hjäss- och tinningloberna som skadas och speciellt de djupt liggande s.k. limbiska strukturerna. I dessa lober finns viktiga centra för minne och associationer, dvs förmågan att sammanknyta och bearbeta information. Områden i närheten av centralfåran är ofta bättre bevarade och i dessa partier finns primära centra för motorik (rörelser) och känselsinne. Pannloberna är i många fall mindre skadad. Ungefär samma resultat har man kommit fram till genom blodflödesmätningar och med hjälp av positronkameraundersökningar.
De mest påtagliga förändringarna vid Alzheimers sjukdom återfinns alltså i hjärnans grå substans främst i hjärbarken där skadan är diffust utbredd och mest accentuerad i områden som är viktiga för minnet och för associationer. Neuropatologisk forskning i Lund (Brun och Englund 1981, Englund 1988) har visat att det hos många patienter också kan förekomma en skada i hjärnans vita substans. Denna upptar en mycket stor volym av hjärnan och här finns utskotten från de olika nervcellskropparna, dvs. alla de "kablar" som förbinder olika nervceller med varandra. Det rör sig alltså om partier, som är ytterst viktiga för förmedling av information inom, till och från hjärnan. Skador i sådana partier kan givetvis få betydande negativa konsekvenser för informationshanteringen inom, till och från hjärnan.
Hjäss- och tinningloberna drabbas speciellt svårt vid Alzheimers sjukdom (de ljusare avsnitten i figuren). Dessa delar av hjärnan har bl.a. betydelse för minnesfunktionen och är viktiga s.k. associationscentra. Efter Brun och Englund (1981).
Sammanfattning
*Vid Alzheimers sjukdom förstörs nervcellern och deras ;utskott i hjärnbarken samtidigt som gliacellernas antal ökar.
*I inledningsskedet är hjärnans form och storlek ofta oförändrad eftersom det finns en balans mellan nedbrytningen av nervceller och tillkomsten av gliaceller. Funktionellt är hjärnbarken dock redan skadad på detta stadium.
*I slutstadiet, speciellt vid den presenila varianten skrumpnar (atrofierar) hjärnan och vikten kan i enskilda fall halveras. I andra fall är reduktionen mycket mindre uttalad.
*Atrofin är ofta mest markerad i centra för associationer och minne inom hjäss- och tinninglober.
3. Regional skadeutbredning och symptomutveckling
Hjärnans olika regioner har i stora drag skilda arbetsuppgifter men för komplexa psykologiska funktioner finns det inte någon snäv lokalisation utan många funktioner finns representerade i flera olika partier. Kliniska, fysiologiska och patologiska undersökningar har givit oss en grov uppfattning om lokalisationen av olika funktioner som minne, tal, rumsorientering osv.
Den bakre delen av hjärnan analyserar inkommande information under det att den främre delen startar och planerar utgående funktioner.
Pannloberna programmerar vårt beteende och här anser man initiativförmåga, ambitionsnivå, livsmål, livssyn osv vara lokaliserade dvs ingredienser i "personligheten".
I tinningloberna finns förmågan att lagra, reaktivera och bearbeta minne.
Nackloberna analyserar synintryck och i hjässloberna finns centra för känselsinne, rumsorientering mm.
Finns det då några samband mellan patientens symptom och hjärnskadornas regionala utbredning? Förändringarna i tinningloberna, speciellt i den del, som kallas hippocampus, kan tänkas stå i samband minnesförlusten. De svårt drabbade bakre delarna av hjässloberna kan sättas i samband med oförmågan att förstå tal och behandla språket. Associationsområdena och de svåra skador som kan förekomma i dessa regioner är uppenbarligen av central betydelse för symptomutvecklingen.
Allra bäst bevarade är de barkdelar, som har att göra med rörelseförmåga, känsel, syn och hörsel, dvs sådana funktioner, som kvarstår betydligt längre än andra vid Alzheimers sjukdom.
Sammanfattning
*Skadans diffusa utbredningen i storhjärnsbarken ligger bakom demenssymptomen vid Alzheimers sjukdom.
*Skadan är mest markerad i de delar av hjäss- och temporalloberna som har betydelse för minnet och associationerna.
*Bäst bevarade är regioner som har att göra med rörelseförmåga, känsel, syn och hörsel, dvs sådana funktioner, som kvarstår betydligt längre än andra vid Alzheimers sjukdom.
4. Cellförändringar i hjärnbarken
Hjärnbarken står i centrum för forskningen om Alzheimers sjukdom i och med att de mest påtagliga symptomen härrör från störningar i dess struktur och funktion. Hur är då hjärnbarken konstruerad hos människan under normala förhållanden?
Fyra viktiga komponenter ingår i hjärnbarken, nämligen nervceller med utskott och kontakter (synapser), gliaceller, blodkärl och vätska. Nervcellerna är viktiga funktionella enheter, som bildar förgrenade nätverk, vilka står i rik förbindelse med varandra. I nätverken strömmar det ständigt information i form av elektriska och kemiska signaler. Hantering, förmedling och bearbetning av lagrad och nytillkommen information är de centrala uppgifterna i hjärnbarken. Hur dessa uppgifter går till i detalj är inte klarlagt men upenbarligen spelar de kemiska signalsubstanserna "budbärarna" en mycket viktig roll.
Gliacellerna tillhör en grupp celler, vars viktigare uppgifter är att understödja nervcellernas arbete, så att deras sofistikerade funktioner kan utföras på ett så optimalt sätt som möjligt. Mellan nervcellerna och gliacellerna förlöper en mängd blodkärl, som försörjer barken med syre och blodsocker, dvs. de komponenter som alltid måste finnas till hands för att barken skall kunna fungera. Mellan alla de olika cellerna och kärlen finns det en vätska, vars sammansättning är noga reglerad, så att nervcellerna på ett optimalt sätt skall kunna förmedla elektriska och kemiska signaler.
Vilka är då de viktigaste cellförändringarna i hjärnan vid Alzheimers sjukdom? I storhjärnsbarken från patienter, som avlidit i sjukdomen, har man observerat att nervcellernas antal minskat, att gliacellernas antal ökat under det att blodkärlen ofta är närmast normala. Dessa förändringar är i sig själv okarakteristiska och ospecifika. Vid Alzheimers sjukdom förekommer det dock ytterligare två förändringar, nämligen senila (argyrofila) plaques och neurofibrillär degeneration . Tillsammans utgör de grunden för den neuropatologiska diagnostiken av Alzheimers sjukdom och för sjukdomens avgränsning från andra demensformer.
Sammanfattning
*Vid Alzheimers sjukdom minskar antalet nervceller i hjärnbarken därför att cellerna dött. Kvarvarande levande nervceller är ofta delvis skadade och deras funktionsförmåga reducerad.
*Gliacellernas antal ökar.
*Blodförsörjningen till hjärnbarken är ofta intakt men blodflödet är ofta minskat p. g. av behovet av syre och blodsocker i de skadade partierna ej är så stort som normalt.
*Neurofibrillär degeneration och senila plaques är två viktiga förändringar i hjärnbarken vid Alzheimers sjukdom.
5. Skador i hjärnbarkens nervceller
I hjärnbarken finns det normalt ett ofantligt stort antal nervceller. Man räknar med att det finns cirka 20 000 miljoner sådana celler i människans hjärna. Under livets lopp kommer dock deras antal att minska p.g.av spontan eller sjukdomsframkallad celldöd. Nervceller kan aldrig återbildas utan varje skada, som leder till celldöd innebär en förlust, som ej kan repareras. Genom cellförlusten minskar hjärnans förmåga till anpassning efter skador. Reservkapaciteten blir helt enkelt reducerad.
Varje neuron har ett stort antal förgreningar, som utgår från cellkroppen och som når kontakt med andra nervceller. Utskotten är av två skilda slag. Inkommande elektriska signaler når cellen genom korta s. k. dendriter. De elektriska impulserna lämnar cellen genom ett utskott, den s. k. axonen. I hjärnbarken finns det olika typer nervceller med skilda förgreningsmönster och längd på axon respektive dendriter. I extrema fall kan en axon som lämnar barken ha en längd av en meter, men i många fall rör det sig om endast ett fåtal millimetrar till centimetrar.
En väsentlig skillnad mellan nervceller och celler utanför nervsystemet, är att de förra står i kontakt med varandra vid s. k. synapser. Hjärnan är i grunden ett nätverk av nervceller, som kopplats ihop med varandra. Dessa nätverk är ständigt arbetande, vilket är en förutsättning för alla yttringar, som utgår från hjärnan inklusive alla högre intellektuella funktioner.
Schematisk bild av nervceller i hjärnbarken hos en normal individ. Varje cell har ett stort antal förgreningar och genom inbördes kontakter (synapser) bildas närverk av cellutskott. Genom dessa flödar information i form av elektriska och kemiska signaler.
Nervcellsförändringarna i hjärnan hos patienter med Alzheimers sjukdom är troligen fortskridande. Detta innebär att de startar som lätta skador i levande nervceller (neuron) och slutar med att cellernas funktion helt elimineras. Man vet ej hur lång tid det tar innan neuronens funktion upphör, men hela processen kan kanske ta veckor till månader i anspråk.
Genom att fler och fler nervceller förändras på olika tider efter sjukdomsdebuten kommer patientens sjukdom att förvärras. Alla symptom förklaras dock troligen ej enbart på att nervceller dött. Partiella och funktionella skador i levande neuron kan mycket väl tänkas bidra till sjukdomsbilden.
Dendritförändringar
En nervcellsförändring av speciellt intresse karaktäriseras av skador på dendriterna, dvs de cellutskott, som leder impulser till cellkroppen. Deras antal kan minska, förgreningarna kan bli färre liksom kontaktpunkterna (synapserna) med andra neuron. I detta stadium är nervcellerna fortfarande levande, men möjligheten att förmedla information med hjälp av elektriska signaler och kemiska budbärare kan vara rubbad.
Under utvecklingen av Alzheimers sjukdom kan skador på nervcellernas utskott tänkas bidra till sjukdomsbilden. Genom att utskottens antal minskar utarmas nätverkens förmåga till ett normalt informationsflöde. Till vänster i figuren en tänkt nervcell med normalt rikligt förgrenat dendritträd före sjukdomsdebuten. I centrum samma cell med förlust av utskott. Till höger ett slutstadium med stark reduktion av utskottens antal och förgreningar.
Neurofibrillär degeneration
I Alois Alzheimers ursprungliga fall ingick s.k. neurofibrillär degeneration i hjärnbarken som ett viktigt fynd. Vetenskapliga undersökningar över dessa förändringars natur och uppkomstmekanismer har under lång tid dominerat forskningen om nervcellsförändringarna vid Alzheimers sjukdom.
Med ljusmikroskopets hjälp kan man i silverfärgade prover finna ett stort antal nervceller i hjärnbarken, som uppvisar neurofibrillär degeneration ("tangles" i engelska språket). Inne i cellkropparna påträffas då grova, förvridna, starkt färgbara trådar och band, som kan bilda många olika mönster. Ibland finns det öglor och i andra celler kan man påträffa nystan av de band- eller trådformade strukturerna.
Med elektronmikroskopets hjälp har man visat, att fibrillförändringarna består av komponenter, som i viss mån liknar cellens eget skelett. I cellkroppen och i dendriterna har man funnit, att fibrillerna uppbyggs av två tunna trådar, som är vridna om varandra i en dubbelspiral. Man vet att deinnehåller proteiner och två av de viktigaste ämnena kallas "ta u" respektive "ubiquitin". Deras kemiska och immunologiska egenskaper utreds nu i många forskningslaboratorier. Fibrillförändringarna är dock svåra att undersöka med kemiska metoder eftersom de är mycket svårlösliga. Deras svårlöslighet avspeglas också i det faktum att de kan kvarstå som fritt liggande kroppar i vävnaden efter det att ursprungscellen dött och lösts upp ("ghost tangles").
Neurofibrillär degeneration förekommer i mindre utsträckning i den åldrande hjärnan hos individer utan tecken på demens och då främst i tinningloberna. Vid Down's syndrom, dvs mongolism förekommer det en mängd neuron, som innehåller neurofibrillärt material. Neurofibrillär degeneration är alltså en ospecifik förändring, men deras höga frekvens och distribution i hjärnbarken är ett karaktäristiskt drag vid Alzheimers sjukdom.
Neurofibrillär degeneration är en viktig förändring som uppträder inne i nervcellernas kroppar vid Alzheimers sjukdom. I cellerna bildas grova buntar av tätt lagrade trådar. Med elektronmikroskopets hjälp (cirkeln i figuren) har man funnit att dessa buntar uppbyggs av spiralvridna trådliknande komponenter.
Sammanfattning
*Vid Alzheimers sjukdom kan nervcellsbeståndet i hjärnbarken drabbas på flera olika sätt.
*Funktionella rubbningar kan tänkas förekomma i nervceller som är sjuka men som ännu ej dött. Sådana celler kan t. ex.; ha skadade cellutskott, främst i de s. k. dendriterna (cellens "antenner" för att motta information från andra nervceller).
*Svåra skador i nervceller som lett till deras död är vanliga fenomen i hjärnbarken vid Alzheimers sjukdom.
*Neurofibrillär degeneration är en skadereaktion inne i nervcellerna vars natur och uppkomstmekanism står i förgrunden för forskarnas intresse. Man vet ej om denna förändring orsakar celldöden eller om den enbart är ett av många uttryck för en rubbad cellfunktion.
*Normalt är hjärnbarkens nervceller sammankopplade i nätverk genom vilka information flödar i form av elektriska och kemiska signaler. Vid avbrott i nätverken, t. ex. till följd av att nervceller dör, skadas deras funktion och symptom på en rubbad hjärnbarksfunktion kan uppkomma.
6. Senila plaques i hjärnbarken
Redan i Alois Alzheimers ursprungliga fall (1907) fanns beskrivningar av s.k. senila plaques i hjärnbarken. Dessa hade dessförinnan beskrivits av Blocq och Marinesco (1892) och kallas ibland för argyrofila plaques eller neuritplaques. De förekommer i viss mån under det normala åldrandet och de är speciellt talrika hos patienter med Alzheimers sjukdom. I långt framskridet skede kan de finnas nästan överallt i hjärnbarken, speciellt i tinningloberna och de kan i extrema fall uppta 30-50 procent av barkens volym. I och med tillkomsten av plaquen störs hjärnbarkens normal funktioner speciellt förmedlingen av information mellan olika nervceller.
Utbredningen av plaques i hjärnbarken i ett framskridet skede av Alzheimers sjukdom. Bilden till vänster visar en portion av hjärnbarken med hjärnytan uppåt i bilden. Plaquen (rundade kroppar) kan uppta en stor del av hjärnbarkens volym. I bilden till höger finns ett plaque avbildat. Dess sfäriska form har framhävts liksom den oskarpa yttre avgränsningen.
I själva verket är senila plaque sfäriska kroppar med en oskarp yttre gräns och de varierar i diameter från 5 till 200 tusendels millimeter. I centrum förekommer det en svårlöslig, egenartad substans, som kallas amyloid. Den omger stark förändrade nervcellsutskott speciellt presynaptiska delar av axoner, s. k. neuriter. I de sfäriska kropparna ingår dessutom gliacellsutskott.
Senila plaques har en egen livscykel. Man antar, att finkalibriga utskott från vissa nervceller blir abnormt vidgade och fyllda med förändrade organeller. I detta s. k. primitiva plaque finns ännu ingen amyloid utan denna avlagras på ett senare stadium. Det mogna plaquet innehåller vid sidan av utvidgade neuriter amyloidfibriller och gliacellsutskott och i slutstadiet dominerar amyloidkomponenten. I plaquens centrum finns det då också rikligt med aluminium och kisel i form av amorfa aluminiumsilikatföreningar.
Sammanfattning
*Senila plaques förekommer i stor utsträckning i hjärnbarken hos patienter med Alzheimers sjukdom. De uppträder i mindre omfattning även vid normalt åldrande.
*Tillsammas med neurofibrillär degeneration står senila plaques i centrum för dagens forskning om Alzheimers sjukdom.
*Senila plaques bildar "ärrliknande" partier och kan;uppta en stor volym av hjärnbarken. De innehåller utskott ;från nervceller och gliaceller samt en svårlöslig substans, amyloid, liksom kisel och aluminiumföreningar.
*Genom att de senila plaquen kan uppta en stor volym och eftersom de inbegriper nervcellsutskott störs funktionen i hjärnbarken.
7. Signalsubstanser
Bakom hjärnans olika yttringarna finns det ett ständigt pågående flöde och bearbetning av information inom de nätverk som bildats av sammanfogade nervceller. Längs den enskilda nervcellens yta sker informationstransporten i form av elektriska signaler. När informationen skall överföras mellan olika nervceller sker detta vid kontaktpunkterna, de s.k. synapserna med hjälp av kemiska signaler. Vid Alzheimers sjukdom är dessa "budbärare" av speciellt intresse. Man har nämligen visat, att de i flera avseenden är påverkade och att deras halter kan vara reducerade jämfört med normala individer.
Hjärnans "budbärare" och deras funktioner under normala betingelser och vid åldrande har presenterats på ett mycket intressant och klart sätt av Arvid Carlsson och Lena Carlsson i serien Forskningens Frontlinjer (1988). Man känner f. n. till ett tiotal ämnen, som fungerar som kemiska budbärare i hjärnan och man tror, att det kan finnas en ytterligare, relativt stor grupp liknande ämnen, som kan påverka överföringen av signaler mellan cellerna.
Budbärarna kan indelas i två grupper. En grupp av substanser underlättar eller utlöser signalöverföring medan den andra bromsar transmissionen. Hjärnan arbetar alltså såväl med aktiverande som med hämmande system vid överföringen av information mellan nervcellerna dvs. både med "gas" och "broms".
Nervcellerna producerar själva de kemiska budbärarna, som lagras upp i blåsor i utskottens ändar dvs i synapserna. Vid skador på nervcellerna kan deras förmåga att bilda kemiska budbärare äventyras och den upphör givetvis helt om cellerna skulle dö av sjukdom eller skada. Med tanke på de omfattande nervcellsskador, som förekommer vid Alzheimers sjukdom är det därför naturligt, att man kan finna biokemiska avvikelser från det normala mönstret beträffande halten budbärare i olika hjärnregioner.
De kemiska budbärarna frisätts när den elektriska signalen når fram till synapsen. Blåsorna tömmer då sitt innehåll i den smala spalt som finns mellan två angränsande nervceller vid kontaktpunkten. Budbäraren kan dock endast verka på mottagarcellen om den kan fästa vid en mottagarmolekyl, en s. k. receptor. Receptorernas tillstånd och mottagarcellens förmåga att bilda sådana molekyler är avgörande för att den kemiska signalen skall kunna överföras från en nervcell till en annan skall. Receptorforskning vid Alzheimers sjukdom har därför tilldragit sig ett berättigat intresse.
Vid Alzheimers sjukdom har man kunnat visa att det finns en rad förändringar av signalsubstanserna noradrenalin, dopamin och acethylkolin. Detta är av intresse, därför att man hoppas på att finna läkemedel, som kan korrigera de kemiska rubbningarna och på så sätt lindra patienternas symptom. En sammanställning av de olika neurokemiska avvikelserna vid Alzheimers sjukdom, speciellt förändringar i acethylkolin har gjorts av Agneta Nordberg (1987).
För ett antal år sedan rapporterade tre engelska forskare oberoende av varandra, att det i hjärnan hos Alzheimerpatienter fanns sänkta halter av ett enzym, som är nödvändigt för att signalsubstansen acethylkolin skall kunna bildas. Det visade sig bero på en primär nervcellskada i en helt annan region, som framkallat sekundära kemiska effekter i storhjärnsbarken. Från den s.k. Meynerts cellgrupp i hjärnans undre del finns det långa, starkt förgrenade nervcellsutskott, som bidrar till att upprätthålla en normal halt av acethylkolin i hjärnbarken.Vid Alzheimers sjukdom är denna cellgrupp skadad och därför blir halten av acethylkolin låg i hjärnbarken.
Man har också försökt ersätta den förlorade signalsubstansen i hjärnan medikamentelt, men endast i enstaka fall har en viss förbättring kunnat noteras. Nyligen har dock Summers och medarbetare (1986) rapporterat en förbättring hos en grupp patienter med Alzheimers sjukdom, som behandlats med en acethylkolinesterashämmare (9-amino-1.2.3.4.-tetrahydroacridine). Genom att hämma budbärarens nedbrytning vill man upprätthålla koncentrationer, som närmar sig normala förhållanden. Kliniska prövningar med substansen förekommer på flera ställen i USA.
Sammanfattning
*I hjärnbarken flödar ständigt information inom nervcellernas nätverk av sammanfogade celler.
*Signalöverföringen mellan olika nervceller sker med s. k.; budbärare (signalsubstanser). I barken finns det flera olika budbärare med skilda funktioner. Vissa stimulerar, andra hämmar eller modifierar informationsöverföringen mellan cellerna.
*Ett flertal kemiska rubbningar beträffande "budbärarna" förekommer vid Alzheimers sjukdom liksom ändringar i de mottagarmolekyler (receptorer), som är nödvändiga för signalöverföringen.
*Rubbningarna i signalsubstanserna kan bero på att nervceller dött eller att skadade nervceller ej förmår bilda ämnen i adekvat mängd och samman-;sättning.
*Behandlingsförsök pågår för att om möjligt återställa förlorade signalsubstanser vid Alzheimers sjukdom och på så sätt linda symptomen.
8. Gliacellsreaktioner
Neuronen är hjärnans viktigaste celler och de är grunden för det centrala nervsystemets alla sofistikerade funktioner. Den andra gruppen är de s.k. gliacellerna.
Det finns normalt olika typer av gliaceller med skilda arbetsuppgifter. Astrocyterna bildar ett stödjande skelett mellan nervcellsutskotten och de har betydelse för hjärnvävnadens ämnesomsättning och troligen för synapsfunktionen. De ökar i antal och storlek vid sådana sjukdomar i hjärnan, som är förenade med nedbrytning av nervceller, t. ex. Alzheimers sjukdom. Astrocyterna kan dock aldrig reparera den förlorade och mycket speciella funktion, som är knuten till nervcellerna.
Forskningen om olika gliacellsreaktioner vid Alzheimers sjukdom har hittills fått stå tillbaka för projekt som berör nervcellerna, plaquen och signalsubstansförändringarna. Det begränsade intresse som riktats mot gliacellsförändringar vid Alzheimers sjukdom beror troligen på att de fortfarande uppfattas vara sekundära till andra skador t. ex. i nervceller och deras utskott.
I hjärnbarken finns det normalt förutom nervceller och små blodkärl även gliaceller. Vid Alzheimers sjukdom ökar en form av gliaceller de s. k. astrocyterna i antal. Astrocyterna schematiskt angivna som svarta klot i figuren.
9. Blodförsörjning
Nervcellernas funktion är nära sammankopplad med den lokala blodförsörjningen. Inget annat organ kräver så mycket blod per tidsenhet som hjärnan, eftersom den är ständigt arbetande och har en mycket hög ämnesomsättning.
Hjärnan tillförs syrerikt blod genom fyra stora blodkärl (artärer) som tränger in i hjärnan från den undre ytan. De förgrenas och bildar ett nätverk av finkalibriga kärl inne i hjärnan. De omger nerv- och gliacellerna och samlas till vener, genom vilka det syrefattiga blodet lämnar hjärnan.
Hjärnan har ett behov av en noga balanserad blodförsörjning. Genom blodet får nervcellerna tillgång till syre, blodsocker (glukos) och andra komponenter, som alltid måste finnas till hands för att det elektriska och kemiska arbetet i cellerna skall kunna fortgå. Om det av någon anledning skulle bli en störning i tillförseln av dessa komponenter, t.ex. vid en blodpropp (stroke) upphör nervcellernas funktion och om blodcirkulationen ej återställs kommer de att dö. Nervceller är ovanligt känsliga för brist på syre och blodsocker jämfört med t. ex. gliaceller.
Hjärnans regionala blodflöde är mycket nära sammankopplat med den funktionella aktivitet, som är knuten till nervcellerna i området. Om man råkar få en skada på nervcellskretsarna t. ex. genom att celler i nätverken dör vid Alzheimers sjukdom, minskar givetvis den funktionella aktiviteten. Detta leder i sin tur till ett reducerat blodflöde i området därför att behovet nu minskat. Eftersom det lokala blodflödet är så nära sammankopplat med hjärnans och nervcellernas funktion speglar förändringar i lokalt blodflöde de variationer, som kan uppträda i nervcellernas aktivitet.
Blodflödesförändringar vid Alzheimers sjukdom
Hjärnan tillförs blod via fyra stora artärer (pilar) som efter inträdet i hjärnan förgrenar sig och försörjer nervceller och gliaceller med blodsocker och syrgas samt andra komponenter som är viktiga för en normal funktion.
Vid vissa laboratorier utnyttjar man blodflödesmätningar som ett hjälpmedel i diagnostiken och forskningen om Alzheimers sjukdom. Majoriteten utförs med en teknik, som utvecklats av Ingvar, Lassen och medarbetare i början på 1960-talet. Ett skonsamt radioaktivt ämne tillförs artärblodet via andningsluften eller genom en injektion i blodet. Det löser sig snabbt i hjärnvävnaden och koncentrationen i olika regioner kan registreras utifrån med detektorer, som placerats runt patientens huvud. Data kan registreras i form av bilder och man kan erhålla kvantitativa mått på blodflödet i olika områden. Metoden är ofarlig och av stort värde. Vilka förändringar i hjärnans blodflöde kan man då påvisa vid Alzheimers sjukdom? Medelblodflödet är nedsatt jämfört med normala individer och det finns uppgifter, som pekar på att det är reducerat med cirka 25-30 %. Det är dock inte nedsatt i lika stor omfattning i alla regioner. Vid Alzheimers sjukdom förekommer framför allt sänkta nivåer i hjässlober, nacklober och tinninglober. Resultaten stämmer väl överens med utbredningen av cellförändringarna.
Vid Alzheimers sjukdom saknas i allmänhet strukturella kärlförändringar i hjärnan. I en del fall finns det dock en avlagring av samma substans i kärlväggarna som i de senila plaquen dvs amyloid. Man vet dock att det kan finnas rubbningar i blod-hjärn barriärfunktionen. Sådana förändringar kan tänkas bidra till att öka cellskadorna i hjärnan.
Positronkameraundersökning
Med mycket avancerad metodik kan man nu också undersöka hjärnans sockeromsättning (glukosomsättning ) hos patienter och studera graden och typen av de förändringar, som kan tänkas förekomma vid Alzheimers sjukdom. Hjärnan avbildas då med positronkamera, efter det att patienten fått en injektion i blodet av en isotopmärkt glukosvariant. Denna förs med blodet till hjärnan och tas upp i de nervceller, som arbetar. Den variant, som man utnyttjar, skiljer sig från vanligt glukos genom att den ej bryts ner. Den ansamlas då i cellerna och eftersom den är isotopmärkt kan den påvisas med positronkameran. Metoden är dyr och tekniskt avancerad. Det rör sig ännu så länge om ett forskningsinstrument, som kan ge viktig information om skadetyp och effekten av olika behandlingar.
Sammanfattning
*Hjärnbarken behöver för den normala funktion en ständig tillgång till syre och blodsocker. Vid en bristande tillförsel upphör nervcellernas funktion mycket snabbt och deras livskraft äventyras.
*Blodflödet i barkens olika delar är nära sammankopplat med barkens funktionella aktivitetsgrad. Vid ökad aktivitet stegras blodgenomströmningen och vid minskad aktivitet reduceras blodflödet.
*Blodflödet i människans olika hjärnregioner kan bestämmas och informationen som man får fram kan användas för forskning och som del i diagnostiken av olika hjärn-;sjukdomar.
*Vid Alzheimers sjukdom har man påvisat ett minskat blodflöde i de regioner som är drabbade av nervcells-förändringar och celldöd.
*Det minskade blodflödet regionalt i hjärnan hos Alzheimer-patienter beror troligen ej på strukturella förändringar i blodkärlens väggar utan på ett reducerat behov av syre och blodsocker i de skadade hjärndelarna.
10. Hjärnförändringarnas orsaker och uppkomstmekanismer
Hjärnförändringarnas uppkomstmekanismer var det centrala temat vid ett symposium i Helsingfors om Alzheimers sjukdom. Praktiskt taget samtliga forskningsrapporter grundades på undersökningar av hjärnvävnad från patienter som dött i slutstadiet av Alzheimers sjukdom eller av Down's syndrom (mongolism). Vid detta syndrom uppkommer nämligen Alzheimerliknande förändringar i hjärnan i en mycket hög frekvens. Provmaterial från sådana patienter anses därför vara speciellt värdefulla ur forskningssynpunkt.
Om en forskare vill undersöka en sjukdoms uppkomstmekanismer är det självklart nödvändigt att denne får tag på undersökningsmaterial i sjukdomens initiala skede. Detta är dock ytterst svårt eller rent av omöjligt då det gäller en sjukdom med en så smygande debut som Alzheimers sjukdom. Forskarna tror också att det pågått förändringar i hjärnan långt innan de första symptomen i stadium I debuterade och att det är först när reservkapaciteten i hjärnan inte räcker till som symptomen kan iakttas. I detta s.k. prekliniska stadium kan sjukdomen för närvarande ej diagnostiseras.
För att forskningen om hjärnskadans utveckling skall kunna ta ytterligare steg framåt är det nödvändigt att man utvecklar metoder med vilka diagnosen skall kunna ställas redan på det prekliniska stadiet, dvs innan symptomen startat. Detta påpekades speciellt av Robert Terry vid Helsingforssymposiet. Han framhöll vidare att sådana tester (cell- eller blodprov) kommer att bli nödvändiga att utföra i framtiden om man skall kunna hejda skadeutvecklingen på ett tidigt stadium med nyutvecklade behandlingsmetoder.
Eftersom det är svårt att få fram lämpligt undersökningsmaterial för forskning om skadeutvecklingen vid Alzheimers sjukdom är det ej förvånande att det finns olika uppfattningar forskare emellan om skademekanismerna. Man är dock tämligen överens om att det centrala för symptomatologin är den utbredda nervcellsskadan som lett fram till att nervcellernas kontakter med varandra brutits ner på så många punkter att reservkapaciteten ej längre räcker till för att kompensera avbrotten.
Man anser också att den primära skadan finns i hjärnbarken och att det inte är en enda typ av nervceller som drabbas, utan att sjukdomen påverkar nervceller med olika kemiska budbärare (signalsubstanser). Genom att skadan är mer uttalad eller startar tidigare i vissa regioner, t.ex. inom associationscentra och i områden av betydelse för minnesfunktionen uppkommer den typiska symptombilden.
Hur uppkommer då avbrotten i nervcellernas nätverk vid Alzheimers sjukdom? Man vet att det kan finnas rubbningar i de receptorer som är viktiga för överföringen av information från en nervcell till en annan med signalsubstansernas hjälp och dessutom utvecklas ju en rad strukturella skador från dendritförändringar till celldöd.
Frågan om de mekanismer, som leder fram till nervcellsdöd vid Alzheimers sjukdom är ännu ej klarlagd och sambanden med de karaktäristiska diagnostiska tecknen i form av neurofibrillär degeneration och senila plaque är ofullständigt utredda. I Helsingforssymposiet fanns det forskare som starkt hävdade att den neurofibrillära degenerationen var av central betydelse för celldöden och andra som menade att den endast skall uppfattas som en av många skadeyttringar inne i de drabbade nervcellerna. Den avancerade inlagringen av amyloid främst i form av plaques i hjärnbarken ansågs vara av stor betydelse. Den kan ju uppta en stor volym av barken och en tänkbar skademekanism är att avlagringarna helt enkelt påverkar nervcellsutskottens finaste förgreningar och på så sätt stör informationshanteringen i hjärnan.
Hjärnbarken uppbyggs av kemiskt sammankopplade nervceller som bildar nätverk. I den övre bilden finns fem nervceller avbildade som alla kan kommunicera med varandra.
I den undre bilden har en nervcell försvunnit till följd av celldöd. Effekten blir att de två övre cellerna ej kan kommunicera med de två andra nervcellerna. Nätverkets funktion har rubbats!
Genetisk hypotes
Att en genetisk rubbning skulle kunna ligga bakom vissa fall av Alzheimers sjukdom har man misstänkt sedan lång tid tillbaka bl. a. därför att det i vissa familjer uppträder fler individer som drabbas av sjukdomen än vad man skulle kunna förvänta sig. Denna hypotes har blivit högaktuell och många rapporter härom framlades vid Helsingforsmötet.
Patienter med Downs syndrom (mongolism) utvecklar också Alzheimers sjukdom. Med hjälp av s. k. molekylärgenetisk metodik har man nu kunnat visa att det amyloidprotein som avlagras i hjärnan vid Alzheimers sjukdom styrs av gener på samma kromosom, som är rubbad vid mongolism (kromosom nr 21). Amyloidprotein ingår jusom en viktig komponent i de senila plaquen och troligen i de förändrade nervcellerna vid Alzheimers sjukdom.
Intoxikationshypotes
Möjligheten av att hjärnförändringarna speciellt den neurofibrillära degenerationen skulle kunna bero på en förgiftning diskuterades livligt under 1970-talet efter det att två grupper i USA i djurförsök kunnat framkalla neurofibrillärt förändrade nervceller med injektion av aluminiumsalter i hjärnan. Så småningom kunde man visa, att de djurexperimentellt framkallade förändringarna ej var identiska med den fibrillära degeneration, som finns hos Alzheimerpatienter.
Försöken stimulerade dock andra forskare att mäta halten aluminium i hjärnan hos patienter, som dött i Alzheimers sjukdom och den visade sig i de första rapporterna vara förhöjd. Man är dock inte alls säker på att de halter, som finns i hjärnan hos patienter med Alzheimers sjukdom har någon väsentlig betydelse för skadeutvecklingen. Orsaken till de förhöjda värdena kan kanske bero på att genomsläppligheten i hjärnans blodkärl är ökad vid Alzheimers sjukdom och att aluminium av den anledningen tränger in i hjärnan.
Övriga hypoteser
En tredje hypotes framfördes för några år sedan, nämligen att Alzheimers sjukdom skulle kunna framkallas av ett smittämne, möjligen ett virus eller ett virusliknande ämne. Eftersom Alzheimers sjukdom ökar i frekvens med stigande ålder har man också diskuterat om ålder i sig är en väsentlig sjukdomsframkallande faktor. Det är möjligt att ålder i sig inte framkallar sjukdomen men att den åldrande hjärnan skapar förutsättningar för att andra sjukdomsframkallande moment kan utlösa skadorna.
11. Avslutande kommentarer
Alzheimers sjukdom ingår i en grupp sjukdomar, som alla karakteriseras av demens. Andra exempel är multi-infarktdemens, demens med fronto-temporal degeneration, Creutzfeldts-Jakobs sjukdom och hydrocefalusdemens. Till detta skall läggas en grupp funktionella psykiska sjukdomar med demensliknande sjukdomsbild s.k. pseudodemens.
Diagnostiken av Alzheimers sjukdom grundas på sjukhistorien, den kliniska bilden, olika laboratorieundersökningar samt på ett uteslutande av andra möjliga demensorsaker. Med hjälp av skattningschemata får man så fram en sannolikhetsdiagnos. Den medicinska utredningen tar bl a sikte på att utesluta sjukdomar, som kräver speciell behandling.
Undersökningar av stora grupper patienter med Alzheimers sjukdom har visat, att det finns betydande variationer mellan olika fall och att man kan finna undergrupperingar. Detta tyder på att Alzheimers sjukdom möjligen inte är fullständigt homogen. För att man skall kunna öka kunskapen om Alzheimers sjukdom är det önskvärt att diagnostiken drivs så långt som möjligt. Detta innefattar då också att en undersökning utförs av material från patientens hjärna efter döden. Alzheimer själv framhöll vikten av sådana undersökningar av patienter med oklara neurologiska eller psykiatriska sjukdomar för att på så sätt kunna definiera och avgränsa nya sjukdomar och för att förbättra den kliniska diagnostiken.
Cellförändringarna i hjärnan vid Alzheimers sjukdom är, som framgår av denna sammanställning, relativt väl kända. Vilka är då de viktigaste frågorna om Alzheimers sjukdom, som ännu ej är lösta? Frågan om cellskadornas orsak och uppkomstmekanismer är oklara och man behöver på ett klart sätt kunna definiera olika riskfaktorer. Ett annat viktigt problem är möjligheten att på ett säkert sätt ställa diagnosen i sjukdomens inledningsskede helst innan kliniska symptom har uppträtt. Detta blir speciellt betydelsefullt om det i framtiden kommer nya läkemedel, som på ett effektivt sätt kan minska sjukdomens cellnedbrytande mekanismer.
Nya läkemedel av skilda slag behöver utvecklas. Möjligen kan man i framtiden finna ämnen, som minskar nedbrytningen av hjärnans nervceller och substanser som stimulerar reparativa processer i cellerna. I detta sammanhang är det värt att notera att forskare på flera ställen i Sverige arbetar med sådana frågeställningar. Exempel härpå är försök, som utförs med injektioner av tillväxtfaktorer (nerve growth factor) och gangliocider isolerade eller i olika kombinationer. Även andra läkemedel som kan lindra symptomen utan att egentligen påverka själva cellnedbrytningen behövs för att minska patienternas svårigheter.
Litteraturförteckning
Alzheimer A: Über eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde.
Allgemenine Zeitschrift für Psychiatrie und Physisch-Gerichtlich Medizin. 1907, 64, 146-148.
Brun A, & Englund E: Regional pattern of degeneration in Alzheimer´s disease: neuronal loss and histopathological grading.
Histopathology. 1981, 5, 549-564.
Carlsson A, & Carlsson L: Hjärnans budbärare.
Forskningens Frontlinjer. 1988, Allmänna Förlaget Stockholm
Conradi S: Optimism och arbetsglädje bakom upptäckten.
Läkartidningen. 1987, 84, 4144-4146.
Englund E: A white matter disease in dementia. Akademisk avhandling Lund. 1988 Gustafson L, & Risberg J: Senilitet beror inte på ålder.
Forskning och Framsteg. 1985, 4, 4-10.
Gustafson L, Brun A & Risberg J: Alzheimers sjukdom - den vanligaste orsaken till svår demens.
Läkartidningen. 1987, 49, 4139-4143.
Gustafsson L: Alzheimers sjukdom. Klinisk bild och diagnostik.
Svensk Medicin. Utgiven av Svenska Läkaresällskapet och Spri, Stockholm. 1988, 2, 9-18.
Ingvar D: Hjärnan, tiden och medvetandet.
Forskning och Framsteg 1983, 7, 39-45.
Källa 32. Försumma folksjukdom.
Aktuell debatt om Alzheimer och andra demenssjukdomar 1988
Lennholm B: Aktiv svensk demensforskning - från terapiförsök till genisolering.
Läkartidningen reportage. 1987, 84, 1645-1651.
National Institutes of Health: Differential diagnosis of dementing diseases.
Concensus Development Conference Statement 1987, 6, nr 11.
Nordberg A: Neurokemiska förändringar vid Alzheimers sjukdom.
Svensk Medicin. Utgiven av Svenska Läkaresällskapet och Spri, Stockholm. 1988, 2, 25-36.
Nybäck H: Neuropsykologiska defekter och hjärnans metabolism studerad med positronemissionstomografi.
Svensk Medicin. Utgiven av Svenska Läkaresällskapet och Spri, Stockholm. 1988, 2, 18-25.
Programs and Abstracts: Pathobiology of Alzheimer´s disease.
Fifth Paulo Foundation International Symposium Hanasaari, Espoo, Finland June 17-19, 1988.
Risberg J, & Gustafson L: Hjärnans regionala blodflöde vid demens.
Forskning och Praktik (Sandoz). 1983, 15, 59-63.
Sourander P, & Sjögren H: The concept of Alzheimer´s disease and its clinical implications.
I "Alzheimer´s Disease and Related Conditions". Wolstenholme G E W, O´Connor M. J & A Churchill London 1970 sid 11-36.
Skullerud K: Variations in the size of the human brain.
Acta Neurologica Scandinavica. 1985, 71, Nr 102.
Summers W K, & och medarbetare: Oral tetrahydroaminoacridine in long-term treatment of senile dementia, Alzheimer type.
The New England Journal of Medicine. 1986, 315, 1241-1245.
Winblad B, Bucht G & Hardy J: Nya rön om Alzheimers sjukdom.
Läkartidningen. 1987, 84, 2856-2857.
Winblad B, Bucht G & Hardy J: Nya rön om Alzheimers sjukdom.
Läkartidningen. 1987, 84, 2856-2857.
Winblad B: Alzheimers sjukdom. Inledning. Epidemiologi. Riskfaktorer.
Svensk Medicin. Utgiven av Svenska Läkaresällskapet och Spri, Stockholm. 1988, 2, 5-9.